Моноклонска антитела код псоријазе и склерозе. Моноклонска антитела код мултипле склерозе

Моноклонска антитела су чудо генетског инжењеринга. Они помажу да се ослободе многих патологија. Лекови на бази моноклонских антитела сматрају се најновијим. Затим, да видимо шта су ти елементи и које користи доносе.

Опште информације

Употреба моноклоналних антитела је почела недавно. Већ неколико деценија било је немогуће уклонити неке патологије. То се посебно односи на рак, аутоимуне, инфективне, кардиоваскуларне болести. Третман са моноклонским антителима се врши у инфламаторним реакцијама различите генезе, идиопатске пулмонарне фиброзе, хепатитиса Б, реуматоидног артритиса, АИДС-а. Обољењима у којима се прибјегавају помоћ ових елемената, такође спадају системски еритематозни лупус, Алзхеимерова болест мишићна дистрофија, алергијске реакције. Моноклонска антитела су ефикасна код мултипле склерозе, дијабетеса и других патологија.

Преваленца средстава на фармацеутском тржишту

Од средине деведесетих година прошлог века па све до данас, одобрено је више од 30 лекова који укључују моноклонална антитела. У почетку, сигурност, поузданост технологија и метода производње средстава изазвали су одређену забринутост међу стручњацима. Сада многе фармацеутске компаније раде на стварању лијекова који ће укључивати моноклонска антитијела. Прегледи бројних истраживача потврђују ефикасност и сигурност ових средстава. То потврђује и чињеница да се данас у свијету развија око 300 сличних лијекова.

Историја открића

Моноклонска антитела су прво проучавана крајем 19. века. Од тог времена, више од стотину година, ови елементи су успели да направе револуцију у медицини. Потпуно су окренули идеје експерата о могућностима излагања лековима.

Прва фаза истраживања

Крајем 19. и почетком 20. века направљена је имунизација антителима животињског порекла. Истраживачи су одавно заинтересовани за различите механизме који делују у људском телу. Један од најзабавнијих је процес стварања различитих антитела. Ови елементи имају јединствену особину у односу на стране супстанце (антигене). Истраживачи су се фокусирали на идентификацију механизма деловања ових антитела.

Један од првих корака у покривању овог проблема био је откривање метода уклањања дифтерије. Ово питање је преузела група научника из Института за инфективну патологију у Берлину. Треба напоменути да је дифтерија крајем КСИКС века. сматра смртоносним. Емил Беринг (имунолог-бактериолог) је претпоставио да третман ове патологије може бити успешан у манифестовању природне одбрамбене реакције неутрализацијом токсина који луче бактерије дифтерије. Заједно са јапанским научником Китасато Берингом, установио је да се антитоксин (серум) имунизираних животиња може примијенити како би се заштитиле неимунизиране животиње.

Године 1894. у Немачкој током епидемије дифтерије, која је однела животе око 50.000 деце, произведено је првих 25.000 доза антитоксина. Беринг је 1901. године добио Нобелову награду за развој серума. Међутим, у то време, ефикасност антитоксина је била прилично ниска. То је било због чињенице да је производњу антитела вршило тело не човека, већ животиње. У том смислу, развијен је само пасивни имунитет. Поред тога, било је неопходно да се ињектира антитоксин одмах након инфекције, иначе није било препоручљиво и није донело никакав ефекат.

Антисерапију људи користили су и Јулес Ерицур и Цхарлес Рицхет. Приликом имунизације животиња са ткивом саркома, они су убризгали серум у људе који пате од онколошких обољења. До средине тридесетих година двадесетог века. практична примена алата за формирање пасивног имунитета је престала. То је било због открића антибиотика са широким спектром активности.

Дешифровање структуре МАТ-а

До тридесетих година прошлог века почеле су се појављивати специјалне центрифуге. Захваљујући овим агрегатима, одвајање антитела по величини и електрични набој. Међутим, накнадно декодирање је било веома тешко. То је било због велике величине антитела, двадесет пута веће од молекула протеина. Структуре ових других већ су биле дешифроване до тада.

До 1962. године, на основу бројних студија које су спровели различити научници, Родни Портер је описао основну структуру антитела. Постало је познато да се састоје од тешког и лаког ланца. Након тога, одређен је низ од 1.3 хиљада аминокиселина. Они су укључени у протеински ланац антитела који су произведени од стране ћелија мијелома (рак). У то време, то је било максимално декодирање секвенце амино киселина. Године 1972. додијељена је Нобелова награда Портеру и Еделману, научнику с којим је обављен овај рад. Према резултатима истраживања, утврђено је да је облик антитела представљен у облику слова И. Доњи део је тешки ланац. Има сталну структуру за различита антитела. Горњи дио елемента је лак ланац. Због последњег, долази до везивања антигена и антитела, као и њихове касније неутрализације.

Развој примарне технологије синтезе

До седамдесетих година прошлог века већ је било познато неколико важних момената механизма формирања и производње антитела код људи. Дакле, било је могуће открити да су Б-лимфоцити укључени у процес. Поред тога, свака од њих би могла да произведе само једно антитело. Б-лимфоцити се одликују редупликацијом. Због тога, они производе идентичне у структури моноклонска антитела, која су изведена из једне ћелије. Производња елемената истом брзином, али у лабораторијским условима, успела је да дође до Кохлер-а и Милстеина 1975. године. До тада је проучавана способност ћелија мијелома да брзо производе идентичне структуре. У овом случају, постојала је и могућност изолације елемената који производе антитела из тијела животиња.

У технологији Коехлер и Милстеин било је неколико фаза. Миш је узет као експериментална животиња. Прво, развила је имунитет на антиген. После тога, ћелије које производе антитела су изоловане из мишје слезине. Користе посебну технологију комбинирану са елементима мијелома. Резултат је био хибридом. Њене ћелије у великим количинама и континуирано синтетизују антитела усмерена на познати антиген. Ова техника је постала револуционарна. Захваљујући њој, постало је могуће произвести антитела која су изненађујуће тачно одговарала специфичној структури. Након тога, ова технологија се побољшала.

Године 1984, Милстеин, Коехлер и Иерне (имунолог из Данске) добили су Нобелову награду за свој рад и учешће у производњи антитијела која се могу користити у дијагностичким студијама и стварању лијекова. Временом су развијене и друге технологије. Они су омогућили побољшање процеса синтезе антитела због развоја метода рекомбинације ДНК, клонирања ћелија и других достигнућа генетског инжењеринга.

Моноклонска антитела: апликација

Први покушаји увођења елемената који су синтетизирани из животињских ћелија били су пуни тешкоћа. Говоримо о истраживању које су 1979. године провели Стасенко и Надлер. Увели су моноклонална антитела која су синтетисана из ћелија миша. Елементи су били усмерени против антигена произведених на површини структура рака. Али током процеса је откривено да су мишја моноклонска антитела повезана са фрагментима тумора у малој мери. Организам их је доживљавао као странце. 1986. године појавио се нови лек. Моноклонска антитела садржана у њему допринела су ублажавању реакције одбацивања трансплантата бубрега. Овај алат се звао "Ортхоцлоне ОКТЗ". Имао је селективни имуносупресивни ефекат. Лек је био животињског порекла, синтетизован мишјим хибридомима, који су добијени фузионирањем мијелома и Б-лимфоцита. Међутим, убрзо након уласка лека на тржиште, постало је јасно да дуготрајна терапија моноклонским антителима губи своју ефикасност током времена. То је било због чињенице да су животињски протеини за људе имуногени. Другим речима, тело их доживљава као странца. Због тога, код пацијената који примају мишја антитела, почињу да се формирају анти-мишји елементи људске природе (НАМА). Они имају неутрализирајући ефекат.

Стварање химерних структура

Од почетка деведесетих година прошлог века почео је да се користи нови метод производње моноклонских антитела. На основу молекуларно-биолошке технологије и рекомбинације ДНК, настале су химерне структуре. У њима је део молекула миша замењен делом људског поријекла помоћу метода генетског инжењеринга. Преостали фрагмент остао је животиња. Због чињенице да се 75% протеинске секвенце састојало од структура људског порекла, пацијенти којима је давана хуманизована моноклонска антитела, ХАМА се показала значајно мање. Након тога, као што су Ритукан и Мабтхера, који су прописани за рак, Ремицаде, за Кронова болест, "Симулект" - за спречавање одбацивања акутне трансплантиране природе бубрега, "Реопро" - за превенцију акутног срчаног удара и ангине пекторис. Сви ови лекови су садржали химерна моноклонска антитела.

Са псоријазом, раком желуца и раком дојке, лекови су почели да се ослобађају нешто касније. Након развоја химерних структура, потреба за прибјегавањем помоћним елементима животиња је значајно смањена. Међутим, у неким случајевима, лекови са мишјим антителима се именују сасвим оправдано.

До данас, постоје три лијека одобрена производа који садрже животињске структуре. То се посебно односи на већ познати лијек Ортхоцлоне ОКТЗ, као и средства Бексар и Зевалин. Последња два су радиоактивно обележена мишја антитела. Њихове функције укључују пренос радиоизотопа у структуре лимфома. Присуство радиоактивне етикете омогућава употребу ових моноклоналних антитела у малим количинама. У том смислу, имуногеност, која је последица животињских секвенци, у овом случају није толико значајна. Поред тога, присуство само мишјих антитела у лековима их чини донекле ефикаснијим. То се објашњава чињеницом да се химерне структуре могу везати не само за циљне елементе, већ и за нормалне ћелије и узроковати им штету. Данас је одобрен други лек заснован на структурама пацова-миша. Зове се Реммоб. Лек се прописује за малигни асцитес.

Нев Медицинес

До краја деведесетих, истраживачи су успели да минимизирају запремину животињских аминокиселинских секвенци у вештачки синтетизованим антителима користећи методе генетског инжењеринга. Као резултат, добијене су нове структуре, у још мањој мери, што је изазвало формирање НАМА код људи. Од тада се на фармацеутском тржишту појављују многи нови производи. Посебно, то су лекови као што је Зенапак (препоручује се за спречавање одбацивања трансплантације бубрега), Херцептин (прописан за рак у млечним жлездама и стомаку), Ксолар (за алергијски сезонски ринитис и атопичну бронхијалну астму). Користе нова моноклонска антитела. Лијекови за псоријазу су постали још једно ново истраживање од стране истраживача. Нарочито је такав лек објављен као Раптава.

Развој догађаја у последњој деценији

У 2000-тим годинама, технике генетског инжењеринга су још више побољшане. Због тога је било могуће добити хумана моноклонска антитела. Код псоријазе, патолошких обољења рака, атопијске бронхијалне астме и других болести, почели су се прописивати лијекови нове генерације. Данас се такви алати најчешће развијају коришћењем технологије трансгених животиња. Говор у овом случају је о мишевима који се узгајају са фрагментима стране ДНК. Такодје, развој се одвија уз употребу вируса бактериофага.

Тешке болести

Тешко је преценити значај који моноклонска антитела имају за човечанство. Лекови за псоријазу су постали прави напредак у медицини. Данас постоје многи лекови који имају за циљ елиминисање ове патологије. Тренутно, псоријаза се третира са моноклоналним антителима уз помоћ ових препарата:

• "Даклизумаб" и "Басиликсимаб". Деловање ових лекова је усмерено на СД25 молекул.
• Значи х3Д1 и х1Ф1. У њиховом саставу постоје хуманизована антитела. Њихово деловање је усмерено против молекула СД86 и СД80. Током клиничких испитивања забележена је висока ефикасност и довољно добра подношљивост ових лекова.
• "Ефализумаб". Ово моноклонско антитело је усмерено на ЦД11а молекул.
• "Алефацепт" је растворљиви протеин. Његова структура садржи два молекула, чија интеракција производи сигнал који активира лимфоцит.
• "Кленоликимаб" . Овај лијек је усмјерен против ЦД4. Прописује се не само за псоријазу, већ и за дијабетес.
• "Епратузумаб". Дрога се бори са Б-лимфоцитима.
• Анакинра је вештачки створени антагонист рецептора интерлеукина. При уласку у организам се веже за ИЛ-1 и спречава његова веза са његовим рецептором. Ово, заузврат, смањује инфламаторни одговор.

Још једна честа болест данас је распршена склероза. Јесте хронична аутоимуна патологија, која се јавља у средњем и младом добу - од 15 до 40 година. Нека моноклонска антитела код мултипле склерозе су додељена насумично. На пример, значи "Алемтузумаб". Овај лек се препоручује пацијентима са хроничним Т-ћелијским лимфомом и лимфоцитном леукемијом. Временом, лекари су почели да примећују позитиван ефекат овог моноклонског антитела на пацијенте са мултиплом склерозом. Ефикасност алата је касније потврђена истраживањима која су окончана 2008. године. Међутим, лек има бројне озбиљне нуспојаве. Ово се посебно односи на алергијске реакције, инфективне компликације, аутоимуне патологије, повезане у већини случајева са дисфункцијом штитне жлезде. Због тога, према неким стручњацима, лек "Алемтузумаб" се може користити само као алтернативно средство за оне пацијенте којима није помогла стандардна мера. У изузетно ретким случајевима, прописује се као основа.

Перспективна подручја истраживања

Научници и програмери су себи поставили хитан задатак - да створе имуномагнетски филтер, врсту сорбента. Моноклонска антитела везана за феромагнетне микроструктуре и лоцирана у магнетном пољу су способна да екстрахују ћелије са високом специфичношћу, на пример, из тумора или коштане сржи. Након тога, филтер је одвојен, остављајући само екстраховане фрагменте. Овом методом можете везати и елиминисати малигне и добити здраве ћелије из коштане сржи. За повреде крви, оне се уносе у тело истог пацијента.

Стварни проблеми

У Русији се тренутно развија десетак препарата на бази моноклонских антитела. Међутим, данас се научници суочавају са многим важним задацима. Један од њих је да реши проблем имуногености лекова. Многи лекови укључују људска антитела. Они свакако смањују имуногеност, али је не елиминишу у потпуности. То је због чињенице да је људски систем одбране способан да производи антитела против било којих терапијских антитела.

Други проблем је прилично велика величина МАТ молекула. У том смислу, они нису у стању да продру у ћелије или дубоко у ткиво. Лекови нису намењени за оралну примену. То је због чињенице да за постизање жељеног ефекта, концентрација моноклонских антитела мора премашити број циљева неколико хиљада пута. Стога се данас научници баве развојем лекова који би комбиновали све корисне особине МАТ и мале молекуле.

Важна открића

Један од најновијих достигнућа у области креирања лекова на бази МАТ-а је формирање посебног афитела. Они имају својства антитела, али имају релативно малу молекуларну тежину. То им омогућава да продру дубље у ткиво.

Други развој су нано тела. Таква средства су веома стабилна. То вам омогућава да их примените како локално тако и изнутра.

Други супер модеран правац је развој доменских антитела. Морају одговарати различитим деловима лаких и тешких ланаца људских структура и бити десет пута мањи од нормалних. Таква моноклонска антитела могу се користити инхалацијом и изнутра.

Закључак

Значајна препрека за употребу моноклонских антитела сматра се високим трошковима и трајањем производног процеса. Ипак, научници не заустављају рад на стварању нових технологија које би омогућиле производњу лијекова у убрзаном времену и по приступачној цијени. Генерално, стручњаци кажу да ће се у блиској будућности опсег патологија које се могу третирати моноклонским антителима значајно проширити.